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Apr 27, 2024

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Nature Communications 14권, 기사 번호: 1985(2023) 이 기사 인용 4776 액세스 103 Altmetric Metrics 세부 정보 Uncleaved prefusion-optimized(UFO) 디자인은 다양한 HIV-1을 안정화할 수 있습니다.

Nature Communications 14권, 기사 번호: 1985(2023) 이 기사 인용

4776 액세스

103 알트메트릭

측정항목 세부정보

절단되지 않은 전융합 최적화(UFO) 디자인은 다양한 HIV-1 외피 당단백질(Envs)을 안정화할 수 있습니다. 단일 성분, 자가 조립 단백질 나노입자(1c-SApNP)는 8개 또는 20개의 천연 유사 Env 삼량체를 백신 후보로 표시할 수 있습니다. 우리는 야생형 및 변형된 글리칸을 포함하는 BG505 UFO 삼량체를 제시하는 1c-SApNP의 생물물리학적, 구조적 및 항원성 특성을 특성화합니다. 1c-SApNP의 경우 글리칸 트리밍은 주요 글리칸 에피토프에 대한 광범위 중화 항체(bNAbs)에 영향을 주지 않고 CD4 결합 부위의 인식을 향상시킵니다. 생쥐, 토끼 및 인간이 아닌 영장류에서 글리칸 트리밍은 백신 반응자(FVR)의 빈도를 증가시키고 면역우세 글리칸 구멍 및 글리칸 패치에서 항체 반응을 유도합니다. 백신에 의한 면역 메커니즘을 생쥐에서 조사합니다. UFO 삼량체와 비교하여 다층 E2p 및 I3-01v9 1c-SApNP는 림프절 여포에서 420배 더 긴 체류 시간, 여포 수지상 세포 수상돌기에서 20~32배 더 큰 발현, 최대 4배 더 강한 배 중심 반응을 나타냅니다. 이러한 발견은 향후 HIV-1 백신 개발에 영향을 미칠 수 있습니다.

HIV-1 외피 당단백질(Env)은 세포 진입을 중재하며 숙주 체액성 면역 반응의 표적입니다. Functional Env는 gp160 전구체의 단백질 분해 절단으로 생성되는 비공유 gp120-gp41 이종이량체의 삼량체입니다1. 오류가 발생하기 쉬운 역전사 효소2로 인한 상당한 유전적 다양성 외에도 HIV-1은 숙주 면역을 회피하기 위해 두 가지 Env 의존 전략을 활용합니다. (i) Env 전이성은 Env 잘못된 접힘을 유발하고 gp120을 흘리며 바이러스에 gp41 그루터기를 남깁니다3. (ii) 호스트에서 생성된 글리칸은 Env 표면을 가리기 위해 조밀한 "글리칸 쉴드"를 형성합니다4. 그럼에도 불구하고 감염된 사람의 최대 30%는 결국 순환하는 대부분의 HIV-1 계통에 대해 혈청 중화 현상을 나타냅니다. 수백 개의 광범위 중화 항체(bNAbs)가 HIV-1에 감염된 기증자5로부터 분리되었으며5 Env의 7가지 서로 다른 에피토프 영역(CD4 결합 부위(CD4bs), 3개의 펩타이드-글리칸 에피토프(V2 정점, V3 베이스 및 gp120))을 표적으로 삼습니다. -gp41 인터페이스), 침묵의 얼굴(SF), 융합 펩타이드(FP) 및 막 근위 외부 영역(MPER)6,7. 따라서 이러한 bNAbs와 해당 에피토프의 특성화는 "항체 유도" 합리적 백신 설계를 위한 다양한 템플릿을 제공했습니다8,9,10,11.

네이티브형 Env 삼량체의 설계 및 특성화는 현대 HIV-1 연구에서 이정표를 세웠습니다12,13. gp120 유래 구조물이 유망한 CD4bs 면역원인 반면14,15,16,17,18 진행 중인 HIV-1 백신 노력은 SOSIP19,20,21,22, 네이티브 유연 연결(NFL)23의 예시처럼 Env 삼량체로 크게 전환되었습니다. 24,25 및 절단되지 않은 전융합 최적화(UFO) 삼량체26,27,28. 최초의 합리적인 삼량체 설계로서 SOSIP은 HIV-1 백신 분야를 변화시키고 Env 구조 및 면역원성에 대한 풍부한 정보를 생성했습니다29. SOSIP와 NFL은 모두 삼량체 안정성을 개선하기 위해 추가 돌연변이가 필요할 수 있는 경험적 설계입니다(예: SOSIP.v930). 대조적으로, UFO는 다양한 Envs26,27,28에 적용된 UFO와 UFO-BG의 두 가지 구현만으로 Env 준안정성의 근본 원인을 제거할 수 있습니다. Env 준안정성은 이제 이 세 가지 삼량체 플랫폼으로 처리될 수 있지만, 글리칸 보호막은 Env-bNAb 상호 작용에서 복잡한 역할로 인해 여전히 과제로 남아 있습니다31,32,33,34,35,36. 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS)37,38,39 및 X선 결정학40,41,42,43,44,45,46 및 저온 전자 현미경(cryo-EM)47,48,49에 의한 구조 분석 Env 글리코실화 및 bNAb-글리칸 상호작용의 중요한 세부사항을 각각 밝혀냈습니다. 이러한 연구에서는 HIV-1 백신 설계에서 기능성 바이러스 Env의 글리칸 보호막을 모방하는 데 중점을 두었습니다50. "다단계" 백신 전략은 bNAbs51의 진화 분석에서 시작되었지만 글리칸은 주요 고려 사항이 되었습니다. 글리칸 결실 및 재도입을 포함하는 순차적 Env 면역원은 B 세포 성숙을 bNAbs로 유도하도록 설계되었습니다52,53,54. 바람직하지 않은 Env 면역우세는 글리칸 구멍과 삼량체 염기의 네오에피토프로 예시되는 것처럼 가용성 삼량체를 사용하는 bNAb 유도의 또 다른 교란 요인입니다55,56. 전자(글리칸 방패 내의 작고 노출된 단백질 표면)는 토끼의 자가 tier-2 NAbs56,57,58,59,60,61,62,63,64,65의 주요 표적인 반면, 후자는 비- 여러 종63,66,67에서 중화 항체(nNAbs)를 생성하고 예방접종 중에 삼량체 분해를 유발합니다68. 설치류에서 C3/V4 및 C3/V5의 글리칸 에피토프는 BG505 Env69,70,71에 의해 유도된 자가 NAb 반응을 설명합니다. 인간이 아닌 영장류(NHP)에서 BG505 SOSIP 삼량체는 C3/46560에 대한 자가 NAb 반응을 유도했습니다. 따라서, 천연 유사 삼량체에 의해 유도된 자가 NAb 반응은 글리칸이 부족하거나 과발현되는 Env 표면에 의해 지배되는 것으로 보이며, 이는 백신 설계의 글리칸 보호막에 대한 모순된 견해, 즉 글리칸 고유성50 대 글리칸 제거 또는 추가52,53로 이어집니다. ,54,73. 개별 글리칸을 조작하면 bNAb 에피토프의 표적화 또는 글리칸 홀 회피가 향상될 수 있지만 Env 또는 균주 특이적일 수 있으므로 일반적인 백신 솔루션을 제공하지 못할 수 있습니다.